События Hell & Damnation разворачиваются после аддона Painkiller: Overdose, тем самым игнорируя события Resurrection, Redemption и Recurring Evil. Дэниель Гарнер, прошедший через мясорубку в борьбе против армии Люцифера так и остался в Чистилище, без какой-либо возможности выбраться оттуда и окончательно потеряв надежду снова увидеть свою жену - Кэтрин. Однажды, когда Дэниель сидит на кладбище, к нему внезапно является сама Смерть(Жнец) и предлагает ему сделку: если Дэниель соберет для него 7 тысяч душ, то Жнец позволит отправиться герою в Рай, к жене. Герой сомневается в сделке, однако соглашается, когда Жнец заявляет ему, что Дэниель слишком опасен для Чистилища. Смерть оставляет герою особое оружие - «Собиратель Душ» (Soulcatcher). Теперь герою вновь предстоит пройти через старые локации Чистилища, дабы набрать необходимое количество душ.Неожиданно, Дэниель встречает свою старую знакомую - Еву, которая заявляет герою, что Жнец обманывает его, однако, после её собственного предательства, произошедшего в финале Battle out of hell, Дэниель относится к ней с недоверием и игнорирует её слова. На протяжении игры, Ева все время пытается убедить его, что все вокруг не то, чем кажется, и единственной причиной, по которой Дэниель настолько успешно уничтожает демонов и не подчиняется их власти, является то, что он на самом деле не умер. Наконец, после убийства грозных Некрогиганта, Болотной твари и Аластора, Дэниель встречает Жнеца и отдает ему Душехват, однако Смерть заявляет, что собрано всего лишь 6999 душ, и для завершения сделки не хватает всего лишь одной, прямо намекая герою на Еву. Дэниель отказывается убивать Еву, хотя та соглашается на смерть. Тогда Жнец сам убивает девушку. При помощи Соулкетчера, Дэниель начинает сражение со Смертью, и, ценой огромных усилий, побеждает его. На месте убитого появляется портал, куда немедленно отправляется герой. Душехват же остается в Чистилище.После этого, герой просыпается и с удивлением обнаруживает, что он жив и находится в больничной палате, частично парализованный. Оказывается, всё это время он находился в коме и был вынужден сражаться с армией демонов в Чистилище по вине Смерти. В это время, перед ним появляется Ева. Девушка говорит, что Жнец вовсе не умер, а вновь отправился в Ад. Плюс ко всему, с помощью имевшихся у него 7000 душ, Смерть смогла пробудить своих братьев, ужасных Всадников Апокалипсиса: Чуму, Голод и Войну, и вместе с ними начинает Апокалипсис, здесь, на Земле. Ева просит героя противостоять им, но Дэниель сомневается в том, что вновь способен сразиться со Злом. Тогда Ева успокаивает героя и говорит ему, что его задачей будет лишь помогать в нелегкой борьбе, и быть союзником некого воина. В этот момент, дверь в палату открывается и на фоне яркого света появляется демонический силуэт Белиала, протагониста Painkiller: Overdose.